明白PD-1与PD-L1，助你更好读懂免疫治疗

程序性死亡蛋白-1（PD-1）是极为重要的外用病毒检查点，通过与两个配体PD-L1和PD-L2的只用用而减缓T巨噬细十面体的重置及巨噬细十面体因子的产生，在持续机体的向外外用病毒耐受上发挥至关极为重要的只用用。巨噬细十面体通过思解的PD-L1与PD-1融合，构建外用病毒抛出。近来，利用外用PD-1／PD-L1 的单克隆外用体阻断PD-1/PD-L1频率路中，在多种实体刺毛里标示出有出有无与伦比的外用。为帮助广大临床眼科医生更为独到的思解PD-1/ PD-L1单外用的只用用机思，以下将详细辨别PD-1/ PD-L1亚基的结构设计、两者相互只用用组态以及制约PD-L1思解的诱因。张云香副教授，副副校长医师，工商管思研究工作生前辈，莱芜北郊人民公立医院生思科副校长、莱芜北郊得心应手生思诊断里心副校长，里华医人文学科主任会生思领导机构巨噬细十面体学组主任，里华医人文学科主任会临沂生思人文学科主任会巨噬细十面体学组主任，临沂生思人文学科主任会分子生思学组副组长，临沂外用癌联合会生思领导机构青少年副副校长主任，潍坊医人文学科主任会生思领导机构副校长主任，莱芜北郊生思质控里心副校长，莱芜北郊外用癌联合会生思领导机构副校长主任，里国研究工作M-公立医院人文学科主任会分子诊断专业主任会主任，里国民族性医药人文学科主任会得心应手医学领导机构思事，临沂疼痛学会神经生思和分子生思专业主任会民进。人文学科总成绩：完成及主持省科技攻关各个领域2项，完成及主持北郊科技的发展开发计划各个领域3项，参予省及北郊科技的发展开发计划各个领域6项。曾获得临沂技术创新二等奖、创新成果三等奖、临沂中等学校人文学科研究工作成果奖、莱芜北郊技术创新1等奖、2等奖、3等奖。以第一只用者在国家级及当前科学杂志发表论文30余篇，SCI论文7篇，主编着只用1部，副主编着只用2部。PD-1和PD-L1的结构设计PD-1属于CD28家族成员，是由288个都由的ⅠM-跨膜糖亚基，它的结构设计主要都有十面体外外用病毒球亚基激酶结构设计域、由22个都由的茎干区、游离的跨膜区以及约95个羧基都由的十面体时则。十面体时则头部有2个独立的组氨酸羧基，N上端的组氨酸羧基参予构成一个外用病毒蛋白组氨酸减缓基序（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM），C上端组氨酸羧基则参予构成一个外用病毒蛋白组氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine based switch motif ，ITSM）。人PD-1单外用由设在2号等位遗传物质上的Pdcd1遗传物质编码方式。PD-L1亚基是由290个都由的ⅠM-跨膜亚基，在人体内，由设在9号等位遗传物质上都有7个外显子的Cd274遗传物质编码方式。PD-L1可于重置的T巨噬细十面体、B巨噬细十面体、神经纤维椭圆形巨噬细十面体（Dendritic cells，DC）、巨噬巨噬细十面体、单核巨噬细十面体或经IFN-γ冲动的角质巨噬细十面体、内皮巨噬细十面体、成肌巨噬细十面体表面思解降至。PD-1和PD-L1融合对外用病毒系统的制约PD-1 与PD-L1在组氨酸的T巨噬细十面体表面融合后，随之而来PD-1 的ITSM结构设计域里的组氨酸起因底物，进而招致上游亚基激酶Syk和PI3K去底物，减缓上游AKT、ERK等路中的重置，最终减缓T巨噬细十面体重置所需遗传物质及巨噬细十面体因子的核糖体和翻译，发挥负向抑制T巨噬细十面体活性的只用用。PD-L1思解抑制的制约诱因PD-1是思解在外用病毒巨噬细十面体上的共冲动蛋白，如T巨噬细十面体、B巨噬细十面体、DC、自然杀伤巨噬细十面体和增生淋巴结巨噬细十面体（TILs），PD-L1和PD-L2为PD-1的配体，两者表现为并不相同的思解方式而。PD-L1都由性的很低思解于外用原递呈巨噬细十面体（APCs）、以及非造血巨噬细十面体，如心肌内皮巨噬细十面体、人体内巨噬细十面体以及外用病毒豁免手部（如胎盘、阴囊和眼睛）；PD-L2只在被组氨酸的巨噬巨噬细十面体和DC里有思解。此外，PD-L1还在巨噬细十面体上极很低思解，其在巨噬细十面体里的思解受到多种诱因的抑制，概括如下。1. 通过遗传物质变异和遗传物质表达遗传病修饰闭环PD-L1思解近期的研究工作标示出有，遗传物质变异和遗传物质表达遗传修饰可以实际上控制PD-L1思解，进而闭环外用病毒用药：①遗传物质变异。等位遗传物质9p24.1区的重排（都有遗传物质扩增和长号）可以引发PD-L1和PD-L2思解降至，同时重置JAK2-STAT频率路中，降至PD-L1核糖体和亚基丰度。此外，Kataoka等的研究工作找到通过依赖性PD-L1遗传物质3’-非核糖体区（UTR）也可以降至PD-L1思解。②遗传物质表达遗传修饰。近期，两个团队的研究工作找到PD-L1是BRD4的实际上核糖体抗肿瘤。如Zhu等的研究工作找到BET减缓可以显着减缓PD-L1思解；同时，研究工作找到BET减缓可以减缓巨噬细十面体、DC和巨噬巨噬细十面体上的PD-L1思解，通过增强外用巨噬细十面体毒性T巨噬细十面体活性减缓进展。Johnstone等的研究工作找到BET亚基减缓的外用活性仰赖宿主外用病毒系统。在野遗传物质层面分析标示出有，PD-L1减至是BET减缓介导外用催本土化的主要组态。此外，一些研究工作还提示开端Ⅰ类HDAC减缓可以通过增强PD-L1遗传物质组亚基乙酰本土化只用用，引发PD-L1遗传物质内含子持续在松散的染色质椭圆形态，进而降至PD-L1思解。2. 在核糖体水平闭环PD-L1思解越发多的确凿证据揭示多种上游频率路中，通过重置一些与PD-L1遗传物质内含子区域融合的极为重要核糖体因子，在核糖体水平闭环PD-L1思解。都有INFγ-JAK-STAT频率路中，NF-κB路中、乏氧诱导因子（HIF-1）、c-Myc、MAPK路中、PI3K路中、EGFR路中、Hippo路中等。3. 通过MicroRNAs闭环PD-L1思解越发多的确凿证据标示出有，miRNAs可以实际上小分子PD-L1 mRNA的3’-UTR区控制PD-L1思解和外用外用病毒。4. 通过核糖体后修饰闭环PD-L1思解研究工作找到，PD-L1可以通过进行并不相同的亚基核糖体后修饰（PTM）来制约其可靠性、内本土化、定位以及生思和生思机能。都有通过纤磷酸本土化本土化闭环PD-L1可靠性、EGF冲动后通过磷酸本土化本土化闭环PD-L1亚基可靠性、COP9频率转导细胞核5（CSN5）扯磷酸本土化闭环PD-L1亚基、GSK3β和AMPK制约PD-L1亚基底物进而制约PD-L1亚基可靠性等。5. 通过DNA损伤路中闭环PD-L1思解如上所述，JAK-STAT-IRF1路中可以闭环PD-L1思解，而DNA损伤路中则在闭环JAK-STAT路中上扮演极为重要角色。概括小分子PD-1/PD-L1路中的外用外用病毒用药的成功，为我们更为高的用药和潜在自愈提供了希望。今后，我们将继续探索如何进一步提极很低外用PD-1/ PD-L1单外用的以及伸展更为广在野的许多人。系统地了解PD-1/ PD-L1亚基结构设计，明确闭环PD-1/PD-L1 路中的组态，将有助于开发在此之后用药战略，克服外用PD-1/PD-L1 单外用外用药性，进而有所改善外用病毒用药。